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Title03.026 Trombofilia venosa. Clasificación, implicaciones clínicas y terapéuticas
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Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) es un trastorno fre-
cuente en la sociedad occidental, con una incidencia aproxi-
mada de un caso por cada 1.000 habitantes y año1, de ahí la
importancia del conocimiento de aquellas situaciones que
conllevan un aumento del riesgo
de sufrir una trombosis.

Hoy en día el TEV es consi-
derado como una enfermedad de
etiología multifactorial, que se
origina por la conjunción de di-
versas causas, congénitas y adqui-
ridas, que confluyen en un mo-
mento concreto en un paciente,
de forma que se supera un deter-
minado “umbral trombótico” (fig.
1)2. Normalmente existe una cau-
sa desencadenante, evidente o no,
que se suma a una combinación
de factores, más o menos perma-
nentes, que predisponen al sujeto
a padecer un TEV. Son muchos
los factores de riesgo de trombo-
sis venosa que se conocen en la
actualidad. La edad es un factor
independiente (la incidencia de
TEV aumenta con la edad)3, in-
movilización, traumatismos, in-

Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139331

ACTUALIZACIÓN

Trombofilia venosa.
Clasificación,
implicaciones

clínicas y
terapéuticas

R. Lecumberri Villamediana, M.P. Sánchez Antón,
J. Feliú Sánchez y E. Rocha Hernando

Servicio de Hematología. Clínica Universitaria de Navarra.
Pamplona.

PUNTOS CLAVE

Concepto. El tromboembolismo venoso (TEV) se
considera un proceso multifactorial en el que
confluyen diversas causas, congénitas y
adquiridas, que superan el determinado “umbral
trombótico”.

Factores de riesgo. Los déficits de antitrombina III
(AT III), proteínas C y S, y especialmente el factor
V Leiden, constituyen los principales factores de
riesgo genético de TEV. Otros recientemente
identificados son la hiperhomocisteinemia, el nivel
elevado del factor VIII coagulante y la resistencia
a la proteína C activada.

Diagnóstico de la trombofilia venosa. Está
aceptado el estudio de trombofilia en pacientes
menores de 45 años con trombosis venosa,
trombosis de localizaciones atípicas, recurrentes
y necrosis cutánea al iniciar la terapia
anticoagulante oral.

Tratamiento. Para definir la duración de la terapia
anticoagulante es importante conocer la posible
existencia de alteraciones trombofílicas que
pueden aconsejar terapia indefinida.

Episodio trombótico

Ri
es

go
tr

om


tic
o

Inmovilización
Cirugía
THS

Umbral de trombosis

Riesgo actual

Factor V Leiden

Edad

Inmovilización
Cirugía

Fig. 1. Modelo de patogenia episódica del tromboembolismo venoso basado en la concurrencia de factores
de riesgo congénitos y adquiridos con efecto aditivo. Modificada de Martínez Brotons F2. THS: terapia hor-
monal sustitutiva.

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tervenciones quirúrgicas (especialmente cirugía ortopédica),
neoplasias (Trousseau describió por primera vez esta asocia-
ción en 1865)4, consumo de determinados fármacos (anticon-
ceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva, antipsicóticos,
talidomida)5-7, viajes prolongados (el conocido como síndrome
de la clase turista)8, o el embarazo y puerperio9, entre otros.

Trombofilia e hipercoagulabilidad

Cuando la activación del sistema hemostático sobrepasa la
capacidad inhibitoria fisiológica, traduciéndose en un au-
mento de la generación de trombina, nos encontramos ante
un estado de hipercoagulabilidad.

Se entiende por trombofilia venosa la tendencia hacia el
desarrollo de episodios trombóticos10.

Una forma sencilla de clasificar los estados trombofílicos
es la división en primarios (congénitos y adquiridos), produ-
cidos por anomalías en el propio sistema hemostático (tabla
1), y secundarios, los asociados a diversos procesos clínicos en
los que se sabe que la interacción de mecanismos patogénicos
complejos da lugar a una situación en la que existe riesgo evi-
dente de que se produzcan complicaciones trombóticas (por
ejemplo embarazo y puerperio, cirugías, síndrome nefrótico,

síndromes mieloproliferativos, hi-
perviscosidad plasmática, etc.).

El término de trombofilia he-
reditaria se aplica cuando la ten-
dencia a padecer episodios trom-
boembólicos está determinada por
causas genéticas11. Clásicamente,
se ha aplicado el término de trom-
bofilia hereditaria a aquellos pa-
cientes con episodios trombóticos
con alguno de los siguientes ras-
gos: edad de aparición temprana,
localización atípica de la trombosis
(por ejemplo venas mesentéricas o
senos venosos cerebrales), elevada
frecuencia de recurrencia, historia
familiar de trombosis y respuesta
desproporcionada frente a estímu-
los trombogénicos conocidos (ta-
bla 2). Hasta hace pocos años era
posible diagnosticar una causa de
trombofilia hereditaria en muy po-
cos enfermos con TEV. Actual-
mente este número ha aumentado
de forma considerable gracias al
descubrimiento de nuevas altera-
ciones con una importante preva-
lencia en la población general.

Sin embargo, la naturaleza de
la trombosis es episódica, por lo
que generalmente se requiere la
interacción con otros factores
para que un paciente con trombo-
filia hereditaria desarrolle una
trombosis clínica.

Factores de riesgo genético del
tromboembolismo venoso

Deficiencia de anticoagulantes naturales:
antitrombina, proteína C y proteína S

Antitrombina
La antitrombina (AT) es una glucoproteína de síntesis hepá-
tica, que ejerce una importante función como regulador fisio-
lógico de la formación de fibrina, mediante la inactivación de
la trombina y otras enzimas de la coagulación (especialmente
el factor Xa). Dicha función inhibitoria se ve especialmente
potenciada en presencia de proteoglicanos de la pared vascu-
lar y de heparina. La prevalencia de la deficiencia congénita
de AT en la población general es baja, oscilando en diversos
estudios entre 0,02%-0,3%, mientras que se aproxima al 1%
en pacientes no seleccionados con TEV11. La transmisión de
la deficiencia de AT es generalmente autosómica dominante
y la mayoría de los afectados son heterocigotos, con niveles de
AT entre 40%-70%, siendo muy raros los casos de homoci-
gotos. La existencia de una deficiencia de AT multiplica por
50 el riesgo de trombosis frente a los individuos sin esta defi-
ciencia. Se distinguen dos tipos de deficiencia de AT: tipo I y
tipo II. El tipo I se caracteriza por un descenso tanto de la ac-
tividad funcional como de los niveles antigénicos, como con-
secuencia de una disminución en la síntesis de la proteína. El
tipo II se caracteriza por una disminución en la actividad fun-
cional con normalidad de los niveles antigénicos. El tipo II a
su vez se subdivide en tres subtipos en función de la localiza-
ción del defecto: lugar de unión de la heparina, sitio reactivo
o ambos. En muchos de los casos se ha identificado el defec-
to genético y molecular responsable de la deficiencia, exis-
tiendo una base de datos en la web donde se recogen todos los
defectos descritos (http://www.med.ic.ac.uk/divisions/7/an-
tithrombin/index.htm).

Proteína C
La proteína C (PC) es una glucoproteína vitamina K depen-
diente de síntesis hepática. La PC se activa por el complejo
trombina-trombomodulina en la superficie endotelial degra-
dando proteolíticamente los factores Va y VIIIa, con la pro-
teína S como cofactor. La prevalencia del déficit de PC en la
población general oscila entre el 1:200 y 1:70012, y en pacien-
tes con trombosis venosa no seleccionados es del 3%13. El dé-
ficit de PC se asocia con una elevación del riesgo de trombo-
sis entre 2 y 6 veces. Desde el punto de vista fenotípico se
pueden distinguir dos tipos de deficiencia de PC. El tipo I,
caracterizado por un descenso tanto en la actividad funcional
como en los niveles antigénicos, y el tipo II, en el que la baja
actividad funcional contrasta con niveles antigénicos nor-
males como expresión de la existencia de una molécula
anormal. La deficiencia de PC se transmite generalmente de
modo autosómico dominante, si bien algunos estudios en ho-
mocigotos sugieren que algunos defectos pueden transmitir-
se con un patrón autosómico recesivo. Existe una base de da-
tos con todos los defectos moleculares que afectan al gen de
la PC y que son responsables de las deficiencias de PC
(http://www.xs4all.nl/~reitsma/Prot_C_home.htm).

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

1394 Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 32

TABLA 1
Clasificación de los
estados trombofílicos
primarios

Trombofilia primaria

Congénita

Déficit de antitrombina

Déficit de proteína C

Déficit de proteína S

Factor V Leiden

Mutación G20210A protrombina

Adquirida

Síndrome antifosfolípido

Posiblemente mixta

Hiperhomocisteinemia

Niveles elevados de factores
VIII, IX, XI

Resistencia a la proteína C
activada sin FV Leiden

TABLA 2
Características clínicas
asociadas a la trombofilia
congénita

Trombosis en edad temprana

Trombosis en territorios
venosos no habituales
(mesentéricas, cerebrales)

Recurrencias trombóticas
frecuentes

Historia familiar de trombosis

Necrosis cutánea con la
iniciación del tratamiento
anticoagulante oral

Trombosis o púrpura fulminante
neonatal

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Proteína S
La proteína S (PS) es el principal cofactor de la PC activada. Es
una glucoproteína vitamina K dependiente de síntesis predo-
minantemente hepática y endotelial. La PS circula en forma li-
bre en un 40%, y el resto circula unida a la fracción C4b del
complemento, siendo esta fracción inactiva como cofactor de la
PC. La prevalencia de la deficiencia de PS en la población ge-
neral no se conoce con exactitud, mientras que en pacientes
con trombosis no seleccionados es del 1%-2%11. La evidencia
sobre el riesgo trombótico inherente a la deficiencia de PS es
menor que para la PC, si bien este riesgo no está claramente
cuantificado14. Se distinguen tres tipos distintos de déficit de
PS: el tipo I, caracterizado por disminución de la concentra-
ción antigénica de PS total y libre y disminución de la actividad
funcional; el tipo II, con niveles antigénicos normales de PS to-
tal y libre y disminución de la actividad funcional; y el tipo III,
caracterizado por niveles normales de PS antigénica total y dis-
minución tanto de la PS libre y la actividad funcional. Los de-
fectos moleculares responsables de la deficiencia de PS son
muy variados, y la caracterización de los mismos resulta mu-
cho más compleja que para la PC, probablemente por la par-
ticularidad de la estructura de la proteína. La transmisión
suele ser autosómica dominante y también en este caso existe
una base de datos que recoge todos los defectos identificados
(http://www.med.unc.edu/isth/proteins.htm).

Factor V Leiden

Mediante el estudio de los anticoagulantes naturales era po-
sible encontrar un factor de riesgo genético en un número
reducido (aproximadamente 5%-6%) de pacientes con TEV.
En 1993 Dahlbäck y colaboradores describieron el fenóme-
no de la resistencia a la proteína C activada (RPCA) estu-
diando el plasma de pacientes con historia personal y fami-
liar de TEV15. En algunos de estos
pacientes el tiempo de tromboplas-
tina parcial activado se alargaba
menos tras la adición de PCA que
en los sujetos sanos. Un año más
tarde, se demostró que la altera-
ción responsable del 80% de los
casos de RPCA es una sustitución
del aminoácido 506 de la molécula
del factor V (glutamina en lugar de
arginina). Esta sustitución es con-
secuencia de una mutación puntual
(G por A) en el nucleótido 1691 del
gen del factor V, mutación que fue
denominada factor V Leiden16. El
factor V Leiden es la causa más fre-
cuente de trombofilia hereditaria en
nuestro medio. La PCA inactiva al
factor Va mediante una proteólisis
ordenada, rompiendo secuencial-
mente los enlaces en posición Arg
506, Arg 306 y Arg 679. La sustitu-
ción de Arg por Glu en la posición
506 condiciona una resistencia a la

acción proteolítica de la PCA (fig. 2). Dado que el gen del
factor V se localiza en el cromosoma 1, la transmisión del FV
Leiden es de carácter autosómico dominante. La prevalencia
del factor V Leiden varía considerablemente en función de la
raza, frecuente en la caucásica (2%-7%), y ausente en la raza
negra africana o extremo oriente17. En España, la prevalen-
cia en la población general es aproximadamente del 3%, y en
pacientes con TEV ronda el 10%. La presencia del factor V
Leiden aumenta el riesgo de padecer tromboembolia venosa
de 3 a 5 veces en heterocigotos, siendo el riesgo mucho ma-
yor en el caso de homocigotos para la mutación18. Resulta es-
pecialmente evidente en el caso del factor V Leiden la im-
portancia de las interacciones gen-gen y gen-ambiente. Se ha
observado un efecto sinérgico sobre el riesgo de trombosis
en el caso de la asociación del factor V Leiden con otros fac-
tores de riesgo congénitos, como la mutación G20210A de la
protrombina, y adquiridos, como el consumo de anticoncep-
tivos orales. Esta última asociación aumenta el riesgo de
TEV hasta 30 veces con respecto a la población general19.

Mutación G20210A de la protrombina

Esta mutación, descrita por primera vez en 1996, consiste en
la sustitución (G por A) del nucleótido 20210 del gen de la
protrombina, que se encuentra en la región 3’ no traducida20.
La variante 20210A se ha asociado con la presencia de mayo-
res niveles de protrombina (molécula precursora de la trombi-
na, molécula clave en el balance hemostático) en plasma, que
pueden ser responsables de un aumento del riesgo trombóti-
co, aunque el mecanismo exacto aún no ha sido completa-
mente aclarado. En cualquier caso, los portadores heterocigo-
tos de la mutación tienen un riesgo de padecer un episodio de
TEV tres veces mayor que los no portadores. La prevalencia
de la mutación varía nuevamente en función de la raza y ori-

TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139533

5’ 3’

Gen FV

Proteína FV Leiden

E1 E25

Exón 10 Factor V Leiden

A

16911487 1701

A1 A2NH2
1 303 317 656 709

A3, C1, C2
1546 2196

Arg 306 Glu 506 Arg 679

PCA

COOH

Fig. 2. Factor V Leiden. La sustitución de un nucleótido (G por A) en el nucleótido 1691 se traduce en el cam-
bio de Arg por Glu en el aminoácido 506 de la cadena proteica. Dicha sustitución dificulta la proteólisis or-
denada del factor V por la proteína C activada. PCA: proteína C activada.

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gen geográfico, oscilando entre 0,5% y 4% (en España la pre-
valencia en la población general es del 3,5%), mientras que en
los pacientes con TEV es del 5%-18% (en nuestro país 17%).

Otros factores de riesgo de
tromboembolismo venoso
de posible origen genético

Hiperhomocisteinemia

La homocisteína es un producto intermedio del metabolis-
mo de la metionina, y se ha demostrado que incrementos le-
ves-moderados en sus niveles plasmáticos constituyen un
factor de riesgo trombótico (tanto a nivel venoso como arte-
rial)21. La hiperhomocisteinemia moderada (>15 µmol/l)
aumenta dos veces el riesgo de trombosis venosa. El meca-
nismo por el que la hiperhomocisteinemia contribuye al ries-
go trombótico no ha sido del todo aclarado, aunque se ha
descrito una acción citotóxica sobre el endotelio vascular. Es
posible encontrar niveles plasmáticos elevados de homocis-
teína en aproximadamente el 5% de la población general.
Dichos niveles están influenciados por factores tanto am-
bientales como genéticos22. Dentro de los ambientales el más
importante es la deficiencia de folatos y vitaminas B6 o B12
(cofactores en el metabolismo de homocisteína). Entre los
factores genéticos destaca un polimorfismo genético en una
enzima que participa en el metabolismo de la metionina: la
metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Una muta-
ción puntual (C por T) en el nucleótido 677 del gen de la
MTHFR se traduce en un cambio de alanina por valina en el
aminoácido 223, y esta sustitución condiciona una termola-
bilidad de la enzima, de forma que a 37°C su actividad es
un 50% menor que la de la variante normal23. No está claro
que esta variante de la MTHFR constituya por sí misma
un factor de riesgo trombótico, pero sí se ha demostrado un
aumento en la incidencia de trombosis en los portadores ho-
mocigotos de la misma, especialmente en casos de deficien-
cia vitamínica concomitante.

Niveles plasmáticos de factores
de la coagulación

El nivel elevado de factor VIII coagulante es un factor de
riesgo de TEV recientemente identificado. Los niveles plas-
máticos elevados están presentes en el 10% de la población
general y en el 25% de los pacientes con trombosis venosa24.
Además, los niveles elevados de factor VIII son también un
factor de riesgo de recurrencia trombótica25. El principal de-
terminante de los niveles plasmáticos de factor VIII es el
grupo sanguíneo (más elevados en personas con grupo dis-
tinto al 0). Sin embargo, la agregación familiar persiste des-
pués de ajustar el efecto del grupo sanguíneo, por lo que de-
ben existir otros factores genéticos, aún no identificados,
implicados en la regulación de la concentración plasmática
de FVIII que expliquen la tendencia familiar a presentar ni-
veles plasmáticos elevados de FVIII.

Por otra parte, también los niveles elevados de otros fac-
tores de la coagulación como el fibrinógeno, factor IX, fac-
tor XI o el factor inhibidor de la fibrinólisis activado por
trombina (TAFI) parecen asociarse a un aumento del riesgo
de TEV26,27 (tabla 3). No obstante, se requieren nuevos estu-
dios que confirmen el papel de estos factores en el desarro-
llo del TEV.

Resistencia a la proteína C activada no asociada
al factor V Leiden

Aunque la causa más frecuente de RPCA es la presencia del
factor V Leiden, en ocasiones es posible encontrarnos ante
un paciente con RPCA en ausencia de dicha mutación. Esta
RPCA no causada por el factor V Leiden puede ser de ori-
gen genético o adquirido. El origen genético se ha sugerido
por la existencia de familias con RPCA sin factor V Leiden,
y por la descripción de otras variantes genéticas causantes de
RPCA como el haplotipo HR228, si bien la importancia clí-
nica de estas variantes parece ser menor que la del factor V
Leiden.

Entre las causas adquiridas de RPCA, las mejor conoci-
das son el embarazo, el consumo de anticonceptivos orales, o
algunos tumores. En un estudio amplio se ha podido demos-
trar que la presencia de RPCA en ausencia de factor V Lei-
den se asocia a un aumento del riesgo de TEV29.

Anticuerpos antifosfolípido

Los anticuerpos antifosfolípido son autoanticuerpos dirigi-
dos frente al complejo formado por fosfolípidos aniónicos y
determinadas proteínas. Existen diversos anticuerpos anti-
fosfolípido en función de su reactividad frente a diferentes
fosfolípidos. En el laboratorio pueden detectarse como an-
ticuerpos anticardiolipina (dirigidos frente al complejo car-
diolipina-β2-glucoproteína I) o con la positividad del anti-
coagulante lúpico, que interfiere con las pruebas de
coagulación de laboratorio in vitro dependientes de fosfolí-
pidos. También se han detectado anticuerpos frente a la
protrombina, la trombomodulina, la anexina V o el receptor
endotelial de la proteína C. El síndrome antifosfolípido
(SAF) se caracteriza por la asociación de episodios trombó-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

1396 Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 34

TABLA 3
Niveles de factores de la coagulación y asociación con el riesgo
de tromboembolismo venoso26

Factor de la coagulación Odds ratio(IC 95%)

Fibrinógeno (> 500 mg/dl) 4,3 (1,7-10,5)

Factor II (> 108%) 1,9 (1,1-3,2)

Factor V (> 150%) 1,3 (0,9-1,8)

Factor VII (> 110%) 0,8 (0,4-1,5)

Factor VIII (> 150%) 4,8 (2,3-10)

Factor IX (> 129%) 2,3 (1,6-3,5)

Factor XI (> 121%) 2,2 (1,5-3,2)

Factor XII (< 57%) 1,2 (0,6-2,4)

IC: intervalo de confianza.

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ticos (tanto arteriales, como venosos), abortos de repetición,
trombopenia y presencia de anticuerpos antifosfolípido. Se
distingue entre SAF primario y secundario, este último
cuando se asocia con otras enfermedades, la más frecuente
el lupus eritematoso sistémico. La presencia de anticuerpos
antifosfolípido, independientemente de la existencia o no de
patología asociada, supone un aumento del riesgo de trom-
bosis. Algunos estudios han sugerido que este riesgo llega a
multiplicarse hasta 9 veces30. Este aumento del riesgo pare-
ce ser algo mayor en el caso del anticoagulante lúpico que
para los anticuerpos anticardiolipina31. En nuestro país,
aproximadamente el 5% de los pacientes diagnosticados de
trombosis venosa tiene anticuerpos antifosfolípido, mien-
tras que sólo están presentes en el 1%-2% de la población
sana.

Implicaciones clínicas de la trombofilia

Características clínicas del tromboembolismo
venoso en pacientes con trombofilia

Las manifestaciones clínicas de los pacientes con trombofilia
congénita son similares en cualquiera de los defectos men-
cionados anteriormente. En el 90% de los casos el hecho
más frecuente es la aparición de trombosis venosa profunda
(TVP) de las extremidades inferiores, con o sin embolismo
pulmonar (EP). Las trombosis venosas en localizaciones atí-
picas (venas mesentéricas, hepáticas, cerebrales) son poco
frecuentes en términos relativos (menos del 5%), pero carac-
terísticas de este tipo de defectos, especialmente de las defi-
ciencias de anticoagulantes naturales32. Los episodios trom-
bóticos son en muchas ocasiones idiopáticos, es decir, sin
que se identifique un factor de riesgo desencadenante claro.
No obstante, la importancia de las interacciones entre facto-
res genéticos y adquiridos en la precipitación de un episodio
trombótico es cada vez más reconocida. Así, cuando en una
mujer coincide el factor V Leiden y el uso de anticoncepti-
vos orales el riesgo de TEV aumenta hasta 30 veces, siendo
este riesgo combinado mucho mayor que el conferido por los
anticonceptivos o por el defecto trombofílico.

El primer episodio de trombosis suele aparecer a edades
tempranas, sobre todo en el caso de deficiencias de AT, PC
o PS donde en el 80% de los casos se produce antes de los 40
años. El riesgo de recurrencia de un episodio tromboembó-
lico es más elevado en aquellos pacientes con déficit de anti-
coagulantes naturales o SAF, y también parece serlo en el
caso de elevación de los niveles plasmáticos de FVIII. En
el caso del factor V Leiden o la mutación de la protrombina,
existen resultados contradictorios sobre el riesgo de recu-
rrencia, si bien parece clara su asociación en el caso de pa-
cientes dobles heterocigotos y en los homocigotos para el
factor V Leiden33.

La deficiencia homocigota de PC o PS es muy rara, cur-
sa con niveles indetectables de la proteína, y se asocia muy
frecuentemente a la aparición de un cuadro de púrpura ful-
minante poco después del nacimiento, debido a la trombosis

de pequeños vasos con necrosis cutánea y subcutánea. Un
cuadro poco frecuente, pero característico de la deficiencia
heterocigota de la PC, y también de la PS, es la necrosis cu-
tánea inducida por dicumarínicos al iniciarse el tratamiento
anticoagulante oral (TAO).

Otra manifestación clínica asociada a la trombofilia, que
ha motivado un gran interés en los últimos años, son las
complicaciones obstétricas como la eclampsia, desprendi-
miento prematuro de placenta, y los abortos de repetición34.
En este sentido, un reciente metaanálisis mostraba que, tan-
to el factor V Leiden como la mutación G20210A de la pro-
trombina, se asocian con abortos tempranos y tardíos con
odds ratios entre 2 y 335.

Diagnóstico de la trombofilia venosa

Dado que las técnicas a realizar en el diagnóstico de una
trombofilia venosa no son ni simples ni baratas, resulta im-
prescindible definir a qué sujetos se les debe realizar dicho
estudio, y qué pruebas deben ser incluidas en el mismo.

No existe unanimidad acerca de la indicación de la reali-
zación de un estudio de trombofilia venosa. El principal ar-
gumento en contra es que la investigación en muchos casos
no va a suponer ningún cambio en el manejo del paciente
con trombosis. Argumentos a favor son que en casos de de-
tectarse un defecto trombofílico grave, asociado a una eleva-
da tasa de recurrencia, dicha detección puede ayudar a pre-
venirlas, así como a prevenir la aparición de un episodio
trombótico en familiares asintomáticos. Está mayoritariamen-
te aceptada la indicación de realizar el estudio en pacientes meno-
res de 45 años con trombosis venosa, trombosis de localizaciones atí-
picas, trombosis recurrentes o necrosis cutánea al iniciar TAO.
También está aceptado de manera extendida el estudio de los
pacientes con TEV idiopático. Sin embargo, tal y como se ha
mencionado anteriormente, la trombosis venosa es una en-
fermedad multifactorial en la que las interacciones gen-gen y
gen-ambiente desempeñan un papel fundamental. Por ello,
cabe plantearse extender la realización del estudio aunque
exista un factor de riesgo desencadenante evidente.

En el caso de identificarse algún factor de riesgo biológi-
co en el paciente, está indicado el estudio de dicha alteración
en los familiares, aunque éstos no hayan presentado clínica
trombótica de ningún tipo, dado el beneficio de la profilaxis
primaria en estos pacientes ante situaciones de riesgo trom-
bótico.

Por el contrario, no está indicada la realización del estu-
dio a individuos asintomáticos sin historia personal ni fami-
liar de TEV. Un ejemplo típico sería la realización del des-
pistaje antes de la iniciación de tratamiento anticonceptivo
oral o terapia hormonal sustitutiva en mujeres sanas. Aproxi-
madamente habría que estudiar 10.000 mujeres asintomáti-
cas para prevenir un episodio anual de TEV asociado al con-
sumo de anticonceptivos orales, por lo que esta estrategia
distaría mucho de ser coste-efectiva.

En cuanto a las pruebas de laboratorio escogidas para
realizar un estudio de trombofilia, los requisitos principales
son que sean específicas, limitadas en número y, por supues-
to, clínicamente relevantes. Las pruebas diagnósticas que se

TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139735

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incluyen hoy en día dentro del es-
tudio de la trombofilia aparecen
recogidas en la tabla 4.

Inicialmente, para el diagnós-
tico de las deficiencias de AT, PC
y PS se emplean métodos funcio-
nales. En caso de confirmarse en
una primera etapa una deficiencia
de alguna de ellas, en una segunda
fase se utilizarían técnicas inmu-
nológicas con el objeto de deter-
minar la actividad antigénica de la
proteína deficitaria y poder sub-
clasificar el tipo de deficiencia10.
En último término cabría la reali-
zación de un estudio molecular
para tratar de identificar el defec-
to causante de la deficiencia (si
bien el interés en este caso sería
más científico que práctico). El
diagnóstico del factor V Leiden y
la mutación G20210A de la pro-
trombina se realiza a partir del

análisis del ADN mediante técnicas basadas en la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) (fig. 3). Para detectar los pa-
cientes que sin ser portadores del factor V Leiden puedan te-
ner una RPCA por otra causa, se debe realizar también una
prueba funcional para detectar la existencia de dicha RPCA.
La hiperhomocisteinemia se detecta mediante la medición,
en ayunas, de los niveles plasmáticos de homocisteína. Hace
un tiempo se recomendaba realizar dicha determinación tras
someter al paciente a una sobrecarga de metionina, aunque
hoy en día esta práctica está en desuso. El papel del poli-
morfismo C677T de la MTHFR es discutible, por lo que su
determinación puede tener interés sólo en aquellos pacientes
en los que se detecte una hiperhomocisteinemia. Para esta-

blecer la positividad del anticoagulante lúpico se requiere la
prolongación de un tiempo de coagulación dependiente de
fosfolípidos (el más usado es la prueba del veneno de víbora
Russel diluido), ausencia de normalización tras la incubación
con plasma normal (se confirma la presencia de un inhibidor)
y demostración de que el inhibidor es fosfolípido dependien-
te mediante la adición de un exceso de fosfolípidos. La cuan-
tificación de los anticuerpos anticardiolipina se puede reali-
zar mediante métodos comerciales. La determinación de los
niveles de factor VIII también deberían incluirse en el estu-
dio plasmático, considerando elevados aquéllos superiores al
percentil 90 de la población general.

Un último aspecto del diagnóstico de laboratorio es la
decisión del momento óptimo para la realización del estudio.
Las determinaciones funcionales pueden verse artefactadas
en el momento del episodio trombótico agudo, como conse-
cuencia de la reacción de fase aguda provocada por la trom-
bosis. En este sentido, sería recomendable esperar al menos tres
meses tras el episodio agudo. Por otra parte, tampoco se deben re-
alizar las determinaciones funcionales mientras se siga el trata-
miento anticoagulante, ya que éste artefactará también los re-
sultados. Así, en el momento agudo se podrían determinar
los niveles de homocisteína, la mutación del factor V Leiden
y G20210A de la protrombina y los anticuerpos anticardioli-
pina, y en una segunda etapa, al menos dos semanas después
de la suspensión del tratamiento anticoagulante, se comple-
taría el estudio con el resto de las determinaciones32.

Implicaciones terapéuticas
de la trombofilia

Tratamiento del episodio agudo

El tratamiento del episodio trombótico agudo en los pa-
cientes con algún defecto trombofílico es similar al de otros

enfermos con TEV, con alguna
salvedad.

Los pacientes con deficiencia
de AT pueden presentar cierta
“resistencia” a la acción antico-
agulante de la heparina. En estos
casos, cuando no se logra una ade-
cuada anticoagulación con hepari-
na, o cuando pese a una adecuada
anticoagulación aparece una recu-
rrencia, puede estar indicada la ad-
ministración de concentrados de
AT.

En el caso de la deficiencia de
PC o PS es necesario tener una
precaución especial en la iniciación
del TAO. Hay que esperar a que el
paciente se encuentre adecuada-
mente heparinizado antes de ini-
ciar el solapamiento de los anticoa-
gulantes orales, que debe ser
iniciado a dosis bajas y posterior-
mente aumentado de forma gra-

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

1398 Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 36

TABLA 4
Pruebas incluidas en el
estudio de la trombofilia
venosa

Pruebas iniciales

Antitrombina funcional

Proteína C funcional

Proteína S funcional

Prueba de resistencia a la
proteína C activada

Mutación factor V Leiden

Mutación G20210A protrombina

Homocisteinemia en ayunas

Anticoagulante lúpico

Anticuerpos anticardiolipina

Factor VIII:C

Pruebas a realizar en una
segunda etapa

Niveles antigénicos de AT, PC o
PS (si existe algún déficit
funcional)

Polimorfismo C677T de la
MTHFR

Fig. 3. Análisis mediante reacción en cadena de la polimerasa, digestión con enzima de restricción y electrofo-
resis en gel de agarosa. Izquierda: FV Leiden, la enzima utilizada es MnlI. 1: marcador pares de bases, 2: FV nor-
mal, 3: heterocigoto FV Leiden, 4: homocigoto FV Leiden. Derecha: protrombina G20210A, la enzima empleada es
Hind III. 1: marcador pares de bases, 2: normal, 3: heterocigoto G/A, 4: homocigoto A/A. pb: pares de bares.

FV Leiden G20210A

200 pb
163 pb

67 pb
345 pb

322 pb

1 2 3 4 1 2 3 4

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dual, para evitar la aparición de una necrosis cutánea induci-
da por dicumarínicos.

En caso de púrpura fulminante neonatal, se precisa la ad-
ministración de PC, preferiblemente mediante concentrados
de PC, e instaurar a largo plazo TAO con valores de INR
elevados (2,5-4,0).

En los pacientes con hiperhomocisteinemia se debe ini-
ciar un tratamiento con suplementos de ácido fólico y/o vi-
tamina B12, con el objeto de normalizar los niveles plasmáti-
cos de homocisteína36.

Profilaxis secundaria del tromboembolismo
venoso

El tratamiento anticoagulante tras un episodio de TEV se
prolonga durante un período de 3-6 meses con el objeto de
reducir la incidencia de recurrencias trombóticas, más fre-
cuentes cuanto más reciente es el episodio trombótico. Sin
embargo, en los últimos años, basándose en los resultados de
diferentes estudios, se ha establecido una tendencia hacia la
prolongación del período de profilaxis secundaria, especial-
mente en aquellos casos con mayor riesgo de recurrencia,
como sucede en el caso de los pacientes con algún tipo de
trombofilia (aunque los resultados de diversos estudios que
analizaron el riesgo de recurrencia asociados al factor V Lei-
den o la mutación G20210A de la protrombina mostraron
resultados discordantes). En este sentido, la sexta guía para el
tratamiento antitrombótico y para la prevención y trata-
miento de la trombosis del American College of Chest Physi-
cians (ACCP) del año 2000 recomienda mantener el trata-
miento anticoagulante durante al menos 12 meses en

pacientes con deficiencia de anti-
trombina o con síndrome antifos-
folípido, además de aquéllos con
TEV idiopático recurrente, mien-
tras que la duración debe ser indi-
vidualizada en el caso de las defi-
ciencias de PC y PS, factor V
Leiden o hiperhomocisteinemia37

(tabla 5).
A la hora de valorar la relación

beneficio/riesgo de una anticoa-
gulación a largo plazo hay que
tener en cuenta los siguientes fac-
tores: carácter espontáneo o se-
cundario del episodio trombótico,
edad, sexo y estilo de vida del pa-
ciente, historia familiar de TEV,
localización y gravedad del episo-
dio trombótico, tipo e intensidad
de la anomalía congénita.

Los problemas de la prolon-
gación del TAO son, por un lado
el riesgo hemorrágico inherente
al mismo y, por otro, el hecho de
que se ha observado que el bene-
ficio obtenido en términos de dis-
minución de la recurrencia trom-

bótica durante el tratamiento desaparece tras la finalización
del mismo. En estudios en los que se prolongaba el período
de profilaxis secundaria hasta 12 meses, se observó una inci-
dencia de recurrencias tras la finalización del mismo similar
a la observada tras tres meses de tratamiento anticoagulante
(aproximadamente 5% por paciente y año)38. Recientemente
se ha analizado la posibilidad de prolongar el TAO de forma
indefinida con una intensidad reducida (INR 1,5-2,0) en los
pacientes con trombosis idiopáticas, objetivándose una dis-
minución en la incidencia de nuevas trombosis sin provocar
un aumento de las complicaciones hemorrágicas39. Sin em-
bargo, se necesitan más estudios que confirmen estos hallaz-
gos antes de recomendar su aplicación generalizada.

Profilaxis primaria del tromboembolismo
venoso

En cuanto a la profilaxis primaria, no está justificado el em-
pleo de profilaxis a largo plazo, en pacientes asintomáticos
con trombofilia congénita, cuando no están expuestos a si-
tuaciones de riesgo trombótico. Los individuos asintomáti-
cos deben recibir consejo respecto a las implicaciones de la
anomalía que padecen y sobre los signos y síntomas que pue-
den requerir una atención inmediata. Sí debe iniciarse profi-
laxis antitrombótica en los pacientes con trombofilia expues-
tos a situaciones de riesgo, como por ejemplo cirugía,
inmovilización, embarazo y puerperio. En este último su-
puesto hay que reseñar que dicha profilaxis debe mantener-
se hasta 4 semanas después del parto40.

Bibliografía

• Importante •• Muy importante
✔ Metaanálisis
✔ Ensayo clínico controlado
✔ Epidemiología

✔1. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DN, Petterson TM, Lohse CM, O’Fa-
llon WM, et al. The epidemiology of venous thromboembolism in the
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venoso. En: Rocha Hernando E, Martínez Brotons F, Monreal Bosch M,
editores. Manejo práctico del paciente con tromboembolismo venoso.
Madrid: Ed. Acción Médica, 2002;p.11-29.

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cidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary
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Clinique medicale de l’Hotel-Dieu de Paris. 2.a ed. Paris: Ballière, 1865;
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embolism: a case-control study. Lancet 2000;356:1219-23.

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TROMBOFILIA VENOSA. CLASIFICACIÓN, IMPLICACIONES CLÍNICAS Y TERAPÉUTICAS

Medicine 2004; 9(22): 1393-1400 139937

TABLA 5
Duración del tratamiento
anticoagulante según la
conferencia consenso de la
ACCP (2000)37

3-6 meses

Primer episodio TEV con factor
de riesgo reversible

Al menos 6 meses

Primer episodio de TEV de
carácter idiopático

≥ 12 meses (hasta indefinido)
Primer episodio de TEV con
factor de riesgo permanente

Cáncer (mientras permanezca
activo)

Déficit de antitrombina

Síndrome antifosfolípido

TEV recurrente (idiopático o
con trombofilia)

Individualizar duración en

Déficit de PC y PS,
hiperhomocisteinemia, múltiples
defectos trombofílicos,
homocigotos FV Leiden

ACCP: American College of Chest
Physicians; TEV: tromboembolismo
venoso; PC: proteína C; PS:
proteína S.

02 Actualizacion 1393-1400 16/11/04 15:53 Página 1399

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