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                            Funciones
Regulación
Localización
Relevancia clínica
	BTK en la agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
	BTK en leucemia linfática crónica
Referencias
Véase también
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Tirosina kinasa de Bruton

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) es un tipo de enzi-
ma kinasa implicada en la agammaglobulinemia ligada al
cromosoma X (XLA) o agammaglobulinemia de Bruton
que es un tipo de inmunodeficiencia primaria. El meca-
nismo de acción exacto de la kinasa permanece descono-
cido, pero juega un papel crucial en la maduración de los
linfocitos B así como en la activación de los mastocitos
a través del receptor de alta afinidad IgE. Los pacientes
con XLA tienen poblaciones normales de linfocitos pre-
B en la médula ósea pero estas células fallan al madurar
y entrar en la circulación. El gen de la BTK está situado
en el cromosoma X.[2] Se han identificado al menos 400
mutaciones del gen BTK.
La BTK contiene un dominio PH que se une al
fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfato (PIP3). La unión al
PIP3 induce a la BTK a fosforilar la fosfolipasa C, que
a su vez hidroliza fosfatidilinositol bifosfato (PIP2) en
dos mensajeros secundarios: inositol trifosfato (IP3) y
diacilglicerol (DAG). Estos dos mensajeros modulan la
actividad de ciertas proteínas durante la señalización me-
diante linfocitos B. Los pacientes con XLA frecuente-
mente tienen infecciones sinopulmonares que comienzan
6 meses después del nacimiento (los anticuerpos hereda-
dos de la madre ofrecen algo de protección hasta enton-
ces).
La BTK fue descubierta en 1993 y su nombre proviene
del Dr. Ogden Bruton que fue el primero en describir la
XLA en 1952.[2]

1 Funciones

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) es una tirosina kinasa
no-receptora indispensable para el desarrollo, diferencia-
ción y señalización de los linfocitos B. La unión de un
antígeno al receptor de antígeno del linfocito B (BCR)
inicia una ruta de señalización que provoca la activación
de los linfocitos B. Después de la unión del antígeno al
BCR y la activación de la membrana plasmática, la BCK
fosforila a PLCG2 en diversos sitios, iniciando la ruta de
señalización a través de la movilización de calcio segui-
do de la activación de los miembros de la familia de la
proteína kinasa C.[3]

La fosforilación de PLCG2 se realiza en estrecha coope-
ración con la BLNK. La BTK actúa como una platafor-
ma para unir a una diversidad de proteínas señalizado-
ras y está implicada en las rutas de señalización de los
receptores de citoquina. Juega un papel importante en la

función de las células del sistema inmune, innato y adap-
tativo, como un componente de la ruta de los receptores
tipo toll (TLR). La ruta TLR actúa como un sistema de
vigilancia primario para la detección de patógenos y es
crucial para la activación de las medidas defensivas. La
BTK es una molécula especialmente crítica en la regu-
lación de la activación de TLR9 en los linfocitos B del
bazo. En la ruta TLR, induce la fosforilación de la tirosi-
na de TIRAP que produce la degradación de TIRAP.[3]

La BTK juega también un papel crítico en la regulación
de la transcripción. Induce la actividad de NFKB1 que
participa en la regulación de la expresión de cientos de
genes. La BTK participa en la ruta de señalización que
une TLR8 y TLR9 aNFKB1. Fosforila transitoriamente
el factor de transcripción GTF2I sobre residuos de tirosi-
na en respuesta a BCR. El GTF2I, entonces, se translo-
caliza al núcleo para unirse a elementos que potencian la
regulación para modular la expresión de genes.[3]

ARID3A y NFAT son otros objetivos transcripcionales
de la BTK. Se requiere BTK para la formación de com-
plejos ADN-ARID3A. No hay evidencia de que la BTK
se una por si misma al ADN. La BTK tiene un papel do-
ble en la regulación de la apoptosis.[3]

2 Regulación

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) necesita como co-
factor un ion de zinc por subunidad. La BTK es activada
por fosforilación. En los linfocitos B primarios está casi
siempre en la forma no fosforilada y por tanto es cata-
líticamente inactiva. La estimulación de TLR8 y TLR9
causa la activación de BTK. Como un mecanismo nega-
tivo de regulación, la proteína kinasa C tipo beta regula
negativamente la función de la BTK fosforilándola direc-
tamente en el residuo Ser-180, resultando en la translo-
calización de la BTK al citoplasma. Las proteínas PIN1,
SH3BP5 y IBTK se han identificado también como in-
hibidores de la actividad de la BTK. La interacción con
CAV1 produce una dramática regulación negativa de la
actividad kinasa de BTK. LFM-13A es un inhibidor es-
pecífico de BTK. El Dasatinib, un medicamento contra
el cáncer, actúa como un inhibidor tirosina kinasa que
también bloquea la actividad de la BTK.[3]

1

https://es.wikipedia.org/wiki/Agammaglobulinemia_ligada_al_cromosoma_X
https://es.wikipedia.org/wiki/Agammaglobulinemia_ligada_al_cromosoma_X
https://es.wikipedia.org/wiki/Inmunodeficiencia
https://es.wikipedia.org/wiki/Linfocitos_B
https://es.wikipedia.org/wiki/Mastocito
https://es.wikipedia.org/wiki/Inmunoglobulina_E
https://es.wikipedia.org/wiki/Fosfolipasa_C
https://es.wikipedia.org/wiki/Inositol_trifosfato
https://es.wikipedia.org/wiki/Diacilglicerol
https://es.wikipedia.org/wiki/Anticuerpo
https://es.wikipedia.org/wiki/PLCG2
https://es.wikipedia.org/wiki/Prote%C3%ADna_quinasa_C
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_citoquina
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_tipo_Toll

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2 6 VÉASE TAMBIÉN

3 Localización

La tirosina kinasa de Bruton (BTK) se expresa predo-
minantemente en los linfocitos B. En estado estacionario
es predominantemente citosólica. Después de la unión de
un antígeno a BCR, se translocaliza a la membrana plas-
mática a través de su dominio PH. La localización en la
membrana plasmática es una etapa crucial en la activa-
ción de la BTK. Una fracción de BTK se translocaliza
entre el núcleo y el citoplasma, y la exportación al núcleo
es mediada por el receptor CRM1.[3]

4 Relevancia clínica

4.1 BTK en la agammaglobulinemia liga-
da al cromosoma X

Los defectos en la tirosina kinasa de Bruton (BTK) son
causa de agammaglobulinemia ligada al cromosoma X
(XLA). Es una inmunodeficiencia humoral que resulta en
defectos en el desarrollo y maduración de los linfocitos B.
Los niños afectados tienen niveles normales de linfocitos
pre-B en su médula ósea pero no tienen linfocitos B en
circulación. Esto resulta en una falta de inmunoglobulinas
de todas las clases y produce infecciones bacterianas re-
currentes en los primeros años de vida como la otitis,
conjuntivitis, dermatitis, sinusitis, o incluso en algunos
pacientes sepsis incontenible o meningitis que producen
la muerte en pocas horas. El tratamiento consiste en la
aplicación intravenosa de inmunoglobulina.[3]

4.2 BTK en leucemia linfática crónica

En la leucemia linfática crónica (CLL) aparecen expre-
sados los receptores de las células B o receptores de lin-
focitos B (BCRs) con marcada dependencia de señales
microambientales que causan la proliferación de las cé-
lulas malignas y tienen consecuencias negativas en la su-
pervivencia. Diversos medicamentos pueden alterar estas
señales y pueden ser potenciales agentes terapéuticos en
la LLC. Varios medicamentos están siendo evaluadas en
diversos ensayos clínicos.
Tienen respuestas clínicas favorables los inhibidores de
las quinasas tirosina kinasa de bruton - BTK (Ibrutinib o
PCI-32765[4] y AVL-292), y PI3Kδ (Idelalisib o CAL-
101 o GS-1101) y los inhibidores SYK (Fostamatinib o
R788 y R406), que funcionan mediante el bloqueo de
la transducción de señal de los BCR. Además, diversos
estudios centrados en la PTPN22 fosfatasa (Benzofuran,
Sotrastaurin, Enzastaurin, Ruboxistaurin), implicada en
la patogénesis de múltiples enfermedades autoinmunes y
sobreexpresado en células de la LLC, sugieren que pue-
den desarrollarse estrategias para reprogramar selectiva-
mente los receptores de las células B (BCR) para que pue-
dan inducir la muerte de células leucémicas.[5]

5 Referencias
[1] «BTK». Consultado el 8 de diciembre de 2011.

[2] X-Linked Agammaglobulinemia Patient and Family
Handbook for The Primary Immune Diseases. Third Edi-
tion. 2001. Published by the Immune Deficiency Founda-
tion.

[3] «Tyrosine-protein kinase BTK». Consultado el 8 de di-
ciembre de 2011.

[4] Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic
target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and
is effectively targeted by PCI-32765 - Ibrutinib-. Herman
SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Ja-
glowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy JJ, Hamdy
A, Johnson AJ, Byrd JC. Blood. 2011;117(23):6287–96.
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-01-328484.

[5] Dimitar G. Efremov, Adrian Wiestner and Luca Laurenti,
Novel Agents and Emerging Strategies for Targeting the B-
Cell Receptor Pathway in CLL, Mediterr J Hematol Infect
Dis. 2012; 4(1): e2012067. Published online 2012 Octo-
ber 9. doi: 10.4084/MJHID.2012.067

6 Véase también
• Inhibidores de la tirosina quinasa

• Ibrutinib

https://es.wikipedia.org/wiki/Agammaglobulinemia_ligada_al_cromosoma_X
https://es.wikipedia.org/wiki/Inmunoglobulina
https://es.wikipedia.org/wiki/Otitis
https://es.wikipedia.org/wiki/Conjuntivitis
https://es.wikipedia.org/wiki/Dermatitis
https://es.wikipedia.org/wiki/Sinusitis
https://es.wikipedia.org/wiki/Sepsis
https://es.wikipedia.org/wiki/Meningitis
https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linf%C3%A1tica_cr%C3%B3nica
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_linfocito_B
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_linfocito_B
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_linfocito_B
https://es.wikipedia.org/wiki/Receptor_de_linfocito_B
https://es.wikipedia.org/wiki/Quinasas
https://es.wikipedia.org/wiki/Tirosina_kinasa_de_bruton
https://es.wikipedia.org/wiki/BTK
https://es.wikipedia.org/wiki/Ibrutinib
https://es.wikipedia.org/wiki/PCI-32765
https://es.wikipedia.org/wiki/AVL-292
https://es.wikipedia.org/wiki/PI3K%CE%B4
https://es.wikipedia.org/wiki/Idelalisib
https://es.wikipedia.org/wiki/CAL-101
https://es.wikipedia.org/wiki/CAL-101
https://es.wikipedia.org/wiki/GS-1101
https://es.wikipedia.org/wiki/SYK
https://es.wikipedia.org/wiki/Fostamatinib
https://es.wikipedia.org/wiki/R788
https://es.wikipedia.org/wiki/R406
https://es.wikipedia.org/wiki/PTPN22
https://es.wikipedia.org/wiki/Fosfatasa
https://es.wikipedia.org/wiki/Benzofuran
https://es.wikipedia.org/wiki/Sotrastaurin
https://es.wikipedia.org/wiki/Enzastaurin
https://es.wikipedia.org/wiki/Ruboxistaurin
https://es.wikipedia.org/wiki/Leucemia_linf%C3%A1tica_cr%C3%B3nica
http://www.genenames.org/data/hgnc_data.php?hgnc_id=1133
http://www.immunedisease.com/US/patients/IDF/agamma.html
http://www.uniprot.org/uniprot/Q06187
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/117/23/6287
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/117/23/6287
http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/117/23/6287
http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-01-328484
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3499997/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3499997/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3499997/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3499997/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3499997/
https://es.wikipedia.org/wiki/Inhibidores_de_la_tirosina_quinasa
https://es.wikipedia.org/wiki/Ibrutinib

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